Autismus ist eine komplexe neurologische Entwicklungsstörung, bei der viele Faktoren zu ihrem Ausbruch beitragen.Forscher verwenden häufig Mausmodelle wie BTBR/J, um die Störung zu untersuchen.Kürzlich machte eine internationale Forschungskooperation bedeutende Entdeckungen beim Ausbruch von Autismus unter Verwendung von BTBR/J- und BTBR/R-Mäusen.Sie fanden heraus, dass die endogene Retrovirus-Aktivierung die Anfälligkeit eines Fötus für Autismus erhöht und dass BTBR/R-Mäuse autistisch-ähnliche Verhaltensweisen ohne verringerte Lernfähigkeit zeigen, was sie zu einem genaueren Autismus-Modell macht.Diese Ergebnisse könnten zu einer besseren Klassifizierung von Autismus und zur Entwicklung neuer Behandlungsstrategien für neurologische Entwicklungsstörungen beitragen.Obwohl Autismus eine häufige neurologische Entwicklungsstörung ist, sind die vielfältigen Faktoren hinter seinem Ausbruch immer noch nicht vollständig verstanden.Tiermodelle des idiopathischen Autismus,[1] insbesondere Mäuse, werden häufig verwendet, um Forschern zu helfen, die komplizierten Mechanismen hinter der Störung zu verstehen, wobei BTBR/J das weltweit am häufigsten verwendete Mausmodell ist.Nun hat eine internationale Forschungskooperation neue Entdeckungen zum Ausbruch von Autismus in Mausmodellen gemacht.Zu den Forschern gehörten Professor Toru Takumi von der Kobe University und die Forscherin Chia-wen Lin et al.Abbildung 1. a.Gehirnstrukturvergleiche der folgenden Mäuse: Links: BTBR/R und B6 (normale Maus), Mitte: Vergleich von BTBR/J und B6, Rechts: BTBR/J und BTBR/R.B.Diffusions-Tensor-Bildgebung zum Vergleich von Unterschieden in Nervenfasern.Rot zeigt die Gehirnregionen an, die bei BTBR/J-Mäusen im Vergleich zu entweder B6 (linkes und mittleres Bild) oder BTBR/R (rechtes Bild) entweder größer waren oder eine erhöhte Anzahl von Nervenfasern aufwiesen.Umgekehrt zeigt Blau Gehirnregionen in BTBR/J-Mäusen an, die vergleichsweise kleiner waren oder eine verringerte Anzahl von Nervenfasern aufwiesen.Diese Scans zeigten besonders signifikante Unterschiede zwischen dem Corpus callosum von BTBR/J- und BTBR/R-Mäusen.Bildnachweis: Lin, CW., Ellegood, J., Tamada, K. et al.Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen während der Entwicklung die Transkriptionsmaschinerie.Mol Psychiatrie (2023).In ihren ausführlichen Versuchsreihen und Analysen von BTBR/J-Mäusen und der anderen Unterart BTBR/R zeigten sie, dass die endogene Aktivierung von Retroviren[2] die Anfälligkeit eines Fötus für Autismus erhöht.Sie entdeckten auch, dass BTBR/R autistische Verhaltensweisen ohne reduzierte Lernfähigkeit zeigt, was es zu einem genaueren Modell von Autismus macht als das weit verbreitete BTBR/J-Modell.Es ist zu hoffen, dass weitere Forschung zu einer besseren Klassifizierung von Autismustypen sowie zur Schaffung neuer Behandlungsstrategien für neurologische Entwicklungsstörungen beitragen wird.[3]Abbildung 2. ac.Vergleich der wiederholten Sequenz von Variationen der Kopienzahl, einschließlich Retrovirus-Gene auf dem Genom.d und e.Analyse des Genexpressionsniveaus wiederholter Sequenzen: BTBR-Mäuse hatten mehr Kopienzahlen des endogenen Retrovirus-Gens ERV als normale (B6)-Mäuse, und ein Teil dieser Gene war in BTBR-Mäusen aktiviert.Bildnachweis: Lin, CW., Ellegood, J., Tamada, K. et al.Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen während der Entwicklung die Transkriptionsmaschinerie.Mol Psychiatrie (2023).Diese Forschungsergebnisse wurden am 7. März 2023 in der Zeitschrift Molecular Psychiatry veröffentlicht.Abbildung 3. a.Hauptversammlung.B. Dottersack: Bei BTBR/R-Autismus-Modellmäusen sind Gene mit erhöhter Expression in Rosa und Gene mit verringerter Expression in Hellblau angegeben.vgl.Vergleich der Genexpressionsniveaus in jedem Cluster.Bei BTBR/R-Mäusen gab es Veränderungen in der Expression verschiedener Gene (einschließlich Streßreaktionsgene), die auf eine Aktivierung des endogenen Retrovirus (ERV) hinweisen.Bildnachweis: Lin, CW., Ellegood, J., Tamada, K. et al.Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen während der Entwicklung die Transkriptionsmaschinerie.Mol Psychiatrie (2023).Autismus (Autismus-Spektrum-Störung) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die trotz der schnell steigenden Zahl von Patienten noch weitgehend unerforscht ist.Gründe für diese anhaltende Zunahme von Menschen, bei denen Autismus diagnostiziert wurde, sind Änderungen der Diagnosekriterien und die Zunahme älterer Väter.Autismus ist eng mit genetischen Faktoren verbunden und kann durch Anomalien in der DNA-Struktur verursacht werden, wie z. B. Variationen der Kopienzahl.[9]Tiermodelle, insbesondere Mäuse, werden häufig in der Forschung verwendet, um die Pathologie von Autismus zu beleuchten.Unter diesen Modellen ist BTBR/J ein Mausmodell des natürlichen Beginns von Autismus, das allgemein verwendet wird.Studien haben über verschiedene Anomalien bei BTBR/J-Mäusen berichtet, darunter eine Beeinträchtigung des Corpus Callosum (das die linke und rechte Gehirnhälfte verbindet) und eine übermäßige Signalübertragung des Immunsystems.Es ist jedoch nicht vollständig geklärt, warum diese bestimmte Abstammungslinie autistisch-ähnliche Verhaltensanomalien aufweist.Das Ziel der aktuellen Studie war es, den Entstehungsmechanismus dieser autistisch-ähnlichen Verhaltensauffälligkeiten zu beleuchten, indem eine vergleichende Analyse von BTBR/J und seiner Unterart BTBR/R durchgeführt wurde.Abbildung 4. a: Freifeldexperiment b.Hell-Dunkel-Box-Experiment ce.Ultraschallvokalisationen, die von Mäusewelpen gemacht werden, wenn sie von der Mutter getrennt werden.F.Ultraschallvokalisationen von erwachsenen Mäusen (in Gegenwart einer Maus des anderen Geschlechts).G.Self-Grooming-Verhalten.H.Marmorvergrabungstest.ich.3-Kammer-Test zur sozialen Interaktion.J.Barnes Labyrinth räumlicher Lerntest.BTBR/R- und BTBR/J-Mäuse teilen wichtige autistisch-ähnliche Verhaltensanomalien, die in den Ergebnissen der Experimente c bis i gezeigt werden.Unterschiede gibt es jedoch beim ängstlichen Verhalten (a, b) und beim räumlichen Lernen (j).BTBR/R-Mäuse zeigten keine Schwierigkeiten beim räumlichen Lernen.Daher ist BTBR/R ein geeigneteres Modell für Autismus als das vorhandene BTBR/J-Modell, da es autistisches Verhalten ohne beeinträchtigte räumliche Lernfähigkeit zeigte.Bildnachweis: Lin, CW., Ellegood, J., Tamada, K. et al.Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen während der Entwicklung die Transkriptionsmaschinerie.Mol Psychiatrie (2023).Zunächst führten die Forscher MRT-Scans an BTBR/J- und BTBR/R-Mäusen durch, um strukturelle Unterschiede in jeder Region des Gehirns zu untersuchen.Die Ergebnisse zeigten, dass es Unterschiede zwischen BTBR/J- und BTBR/R-Mäusen in 33 Regionen einschließlich der Amygdala gab.Ein besonders auffälliger Unterschied war, dass, obwohl das Corpus callosum von BTBR/J beeinträchtigt ist, das von BTBR/R normal ist (Abbildung 1).Als nächstes verwendete die Forschungsgruppe die Array-CGH-Methode[10], um die Variationen der Kopienzahl von BTBR/R mit denen eines normalen Mausmodells (B6) zu vergleichen.Sie zeigten, dass BTBR/R-Mäuse im Vergleich zu B6-Mäusen signifikant erhöhte Konzentrationen an endogenen Retroviren (ERV) aufwiesen (Abbildung 2 ac).Darüber hinaus zeigten qRT-PCR-Tests, dass diese Retroviren in BTBR/R-Mäusen aktiviert wurden (wie in Abbildung 2d gezeigt).Andererseits gab es bei B6-Mäusen keine Veränderung in der Expression von LINE ERV (das in derselben repetitiven Sequenz klassifiziert ist), was darauf hindeutet, dass diese retrovirale Aktivierung spezifisch für BTBR ist (Abbildung 2e).Abbildung 5. In BTBR-Autismus-Modellmäusen (BTBR/J- und BTBR/R-Varianten) führt die Retrovirus-Aktivierung dazu, dass leicht Variationen der Kopienzahl auftreten.Mit anderen Worten, sie entwickeln sich schneller als normale Mäuse.Der unterstützende Beweis dafür ist, dass, obwohl BTBR/J- und BTBR/R-Mäuse eine gemeinsame Abstammung haben, nur 30 Jahre Aufzucht in unterschiedlichen Umgebungen nicht nur zu Verhaltensunterschieden zwischen den beiden Arten, sondern auch zu signifikanten Unterschieden in der Gehirnstruktur geführt haben ( dh BTBR/R-Mäuse haben ein funktionierendes Corpus Callosum, während BTBR/J-Mäuse dies nicht tun).Bildnachweis: Lin, CW., Ellegood, J., Tamada, K. et al.Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen während der Entwicklung die Transkriptionsmaschinerie.Mol Psychiatrie (2023).Anschließend führten die Forscher Einzelzell-RNA-Analysen am Gewebe embryonaler BTBR-Mäuse (am AGM[11] und am Dottersack[12]) durch.Die Ergebnisse belegen die ERV-Aktivierung in BTBR-Mäusen, da Expressionsänderungen in einer Gruppe von Genen stromabwärts von ERV beobachtet wurden (Abbildung 3).Schließlich untersuchten die Forscher umfassend die Unterschiede zwischen BTBR/J und BTBR/R auf Verhaltensebene.BTBR/R-Mäuse waren weniger ängstlich als BTBR/J und zeigten qualitative Veränderungen der Ultraschall-Vokalisierungen, die gemessen werden, um die Kommunikationsfähigkeit von Mäusen zu beurteilen (Abbildung 4a-f).BTBR/R-Mäuse zeigten auch mehr Selbstpflegeverhalten und vergruben im Marmorvergrabungstest mehr Murmeln (Abbildung 4g, h).Diese beiden Tests wurden entwickelt, um sich wiederholende Verhaltensanomalien bei autistischen Personen zu erkennen.Aus den Ergebnissen ging hervor, dass BTBR/R mehr repetitive Verhaltensweisen aufweist (dh symptomatischer ist) als BTBR/J.Der 3-Kammer-Test zur sozialen Interaktion,[13] der misst, wie nahe sich eine Maus einer anderen Maus nähert, zeigte auch ausgeprägtere soziale Defizite bei BTBR/R- als bei BTBR/J-Mäusen (Abbildung 4i).Außerdem wurde ein Barnes-Labyrinth verwendet, um einen räumlichen Lerntest durchzuführen, bei dem BTBR/J-Mäuse im Vergleich zu B6 (normale Mäuse) eine verringerte Lernfähigkeit zeigten.BTBR/R-Mäuse hingegen zeigten eine ähnliche Fähigkeit wie B6 (Abbildung 4j).Insgesamt zeigte die Studie, dass die Retrovirus-Aktivierung zu einer Zunahme der Kopienzahlvarianten in BTBR-Mäusen führt, was zu den Unterschieden im Verhalten und in der Gehirnstruktur führt, die bei BTBR/J- und BTBR/R-Mäusen beobachtet werden (Abbildung 5).BTBR/J-Mäuse werden von Forschern häufig als Mausmodell für Autismus verwendet.Die Ergebnisse dieser Studie unterstreichen jedoch die Nützlichkeit der anderen Linie von BTBR/R-Mäusen, da sie ein autistisches Verhalten ohne beeinträchtigte räumliche Lernfähigkeit zeigen.Die Ergebnisse deuten auch darauf hin, dass es möglich sein könnte, neue Behandlungen für Autismus zu entwickeln, die die ERV-Aktivierung unterdrücken.Darüber hinaus ist es notwendig, Autismus-Subtypen nach ihrem Entstehungsmechanismus zu klassifizieren, was ein wichtiger erster Schritt zur Erschließung neuer Behandlungswege für Autismus ist.Referenz: „Ein altes Modell mit neuen Erkenntnissen: Endogene Retroviren treiben die Entwicklung in Richtung ASD-Anfälligkeit voran und entführen die Transkriptionsmaschinerie während der Entwicklung“ von Chia-Wen Lin, Jacob Ellegood, Kota Tamada, Ikuo Miura, Mikiko Konda, Kozue Takeshita, Koji Atarashi, Jason P. Lerch, Shigeharu Wakana, Thomas J. McHugh und Toru Takumi, 7. März 2023, Molecular Psychiatry.DOI: 10.1038/s41380-023-01999-z1. Idiopathischer Autismus: Autismus gilt als multifaktorielle Störung, die durch genetische und umweltbedingte Faktoren verursacht werden kann.Es versteht sich, dass genetische Faktoren wie genetische und genomische Anomalien Autismus verursachen können, es gibt jedoch immer noch viele Fälle von Autismus, bei denen die Ursache unbekannt ist.Autismus, bei dem die Ursache nicht angegeben werden kann (einschließlich Umweltfaktoren), wird als idiopathischer Autismus bezeichnet.2. Endogenes Retrovirus: Ein allgemeiner Begriff für ein RNA-Virus mit reverser Transkription.Die meisten dieser Viren sind uralt und inaktiv und wurden von Generation zu Generation weitergegeben.Etwa 8 % des menschlichen Genoms bestehen aus diesen Retroviren.3. Neuroentwicklungsstörung: Früher als Entwicklungsstörung bezeichnet, ist dies eine Störung, die im Zusammenhang mit einem Funktionsproblem des Gehirns auftritt.4. BTBR/J: Eine Art kongener Maus.Systemische Verhaltensanalysen der BTBR-Mäuselinie haben gezeigt, dass dies die Linie ist, die autistischem Verhalten am nächsten kommt.Daher ist es als idiopathisches Autismus-Mausmodell bekannt.Diese Linie wird vom Jackson Laboratory (USA) gepflegt und konserviert und in der Autismusforschung weit verbreitet.5. BTBR/R: Diese Linie von Autismus-Modellmäusen hat denselben Ursprung wie BTBR/J.Es wurde 1987 im Riken Bioresource Research Center (Japan) deponiert und wird seitdem vom Zentrum gepflegt und bewahrt.6. MRI: Magnetresonanztomographie.Eine nicht-invasive Methode, die Magnetfelder und Radiowellen verwendet, um verschiedene Querschnittsbilder des Gehirns und anderer Organe zu erzeugen.7. Corpus Callosum: Ein Bündel von Kommissuralfasern.Kommissuralfasern verbinden die linke und rechte Gehirnhälfte.8. Einzelzell-RNA-seq: Eine Methode zur umfassenden Untersuchung der qualitativen und quantitativen Aspekte aller in einzelnen Zellen vorhandenen mRNA mit einem Sequenzer der nächsten Generation.Durch die Kombination mit statistischen Analysemethoden wie Dimensionsreduktion ist es möglich, Zellen anhand ihrer genetischen Expression zu klassifizieren und den Zellzustand abzuschätzen.Darüber hinaus ermöglicht die Durchführung einer pseudozeitlichen Ordnungsanalyse basierend auf Änderungen im Genexpressionsprofil die Darstellung von Fasern im zellulären Zustand, der die Entwicklung begleitet.9. Variation der Kopienzahl: Eine Variation der Kopienzahl (Polymorphismus) ist ein Phänomen, bei dem es entweder weniger als eine Kopie (Deletion) oder mehr als drei Kopien (Duplikation) der genomischen DNA gibt, die sich über mehr als 1 Kilobase (kb) auf einem erstreckt Chromosom.Normalerweise sollten es 2 Exemplare sein.Wenn es 3 Kopien oder nur eine Kopie gibt, dann ist dies eine Variation der Kopienzahl.Variationen der Kopienzahl finden sich in 12 % des menschlichen Genoms.Kopienzahlvariationen können in gesunden, normalen Genomen existieren, aber sie können auch genomische Krankheiten verursachen.10. Array-CGH-Methode: Diese Methode kann Genomanomalien einschließlich genomischer DNA-Amplifikation und -Defekte auf einer hochauflösenden Skala erkennen, die alle Chromosomen umfasst.11. AGM: Die Aorta-Gonaden-Mesonephros (AGM)-Region ist eine hämatopoetische Stelle innerhalb des Fötus (dh wo zelluläre Bestandteile des Blutes des Fötus gebildet werden).12. Dottersack (YS): Der Dottersack erfüllt viele wichtige Funktionen, die die Entwicklung eines Fötus ermöglichen, zum Beispiel ist er an der Produktion von Blutzellen beteiligt (primäre Hämatopoese).13. 3-Kammer-Test zur sozialen Interaktion: Ein Experiment zur Bewertung der Geselligkeit einer Maus.Normalerweise sind Mäuse stark an anderen Mäusen interessiert.Daher verbringen sie mehr Zeit in der Kammer, in der sich eine andere Maus befindet, als in der leeren Kammer.Die Studie wurde unterstützt durch die Finanzierung von Organisationen, darunter die folgenden:Angesichts der Tatsache, dass „Autismus“ eher ein Sammelbegriff für „verhält sich nicht wie der Durchschnittsmensch“ ist, würde ich sagen, dass diese Idee Unsinn ist.Genies fallen ebenso in das Autismus-Spektrum wie Lernbehinderte (über- oder unterdurchschnittlich).Als jemand, der in den 1980er-Jahren durchs Raster gefallen ist (meine Neigung zum Handflattern hätte mich heute nicht als „autistisch“ bezeichnet) mit einem IQ von rund 140, kann ich nur sagen, dass mit mir alles in Ordnung ist.Ich war gut erzogen und hatte gute Noten in der Schule.Aber ich war „schüchtern“ (ich konnte mich eher nicht mit Kindern identifizieren, die Popel und Paste essen; an meinen Kommunikationsfähigkeiten war im Allgemeinen nichts auszusetzen, und ich mochte es auch nicht, wenn Erwachsene mich herablassend beurteilten) und brauchte dafür ein beschleunigtes Lernprogramm war nicht vorhanden.Ich habe meine „Schüchternheit“ in der High School überwunden, indem ich ALLE meine Klassen am College belegte, anstatt meine Oberstufe, einschließlich einer wunderbaren Klasse über öffentliches Reden, die von einer rücksichtslosen Frau unterrichtet wurde, die deutlich machte, dass es nicht wichtig war, was die Leute von dem hielten, was ich sagte.Jetzt bin ich vor nichts schüchtern, einschließlich den Leuten hier zu sagen, dass „Autismus“ nur ein Wort ist.Es gibt echte Menschen mit echten Behinderungen, sich nicht an ein „durchschnittliches“ soziales Verhalten anzupassen, wenn der „Durchschnitt“ nicht viel über Tieren liegt, ist nichts, was man in der Wissenschaft anstreben könnte.Durchschnittliche Menschen schauen sich Sport an und merken sich Sportergebnisse.Ich habe wissenschaftliche Fakten auswendig gelernt und gelernt, wie man mehrere Musikinstrumente spielt und sogar Vintage-Feuerzeuge repariert, nur zum Spaß.Was ist nützlicher in der Gesellschaft?Haben Sie Sessel-Quarterback-Argumente oder schaffen Sie etwas Neues und Interessantes wie Elon Musk?Ich schlage vor, dass diese Wissenschaftler an der Heilung von Krebs oder etwas Nützlichem arbeiten und nicht versuchen, die Menschen gegenüber dem Durchschnittsmenschen dümmer zu machen.Die E-Mail-Adresse ist optional.Falls angegeben, wird Ihre E-Mail nicht veröffentlicht oder geteilt.Meinen Namen, meine E-Mail-Adresse und meine Website in diesem Browser speichern, bis ich das nächste Mal kommentiere.SciTechDaily: Heimat der besten Wissenschafts- und Technologienachrichten seit 1998. 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